Se trata del primer videojuego en el que el actor Kiefer Sutherland dobla al personaje de Big Boss, que hasta entonces había sido doblado por David Hayter.

Hubo cierta polémica con el personaje de Nadine Ross, ya que se trata de una mujer afroamericana y fue doblada por Laura Bailey, una actriz caucásica.

El objeto que Marlowe pretendía sacar de las profundidades del agua en Iram de las Arenas es una vasija de cobre en la que, según Salim, supuestamente se encontraban los espíritus de los genios que volvieron locos a la población de la ciudad.

En el juego se hace referencia a que Nathan Drake y Eddy Raja fueron amigos en el pasado. Esto puede verse en Uncharted: Eye of Indra

El actor dominicano Hemky Madera tiene un pequeño papel en Uncharted 4 doblando al guardia de prisiones Vargas.

Este juego obtuvo dos premios en los Game Awards de 2016. El primero a la Mejor Narrativa, y el segundo al Mejor Doblador, que fue concedido a Nolan North, el actor que ha interpretado a Nathan Drake en toda la saga.

Durante la partida, Nathan Drake juega al juego de Playstation Crash Bandicoot, que fue desarrollado por Naughty Dog, al igual que Uncharted.

La actriz que dobla al personaje de Chloe Frazer es Claudia Black, quien también dobló a Morrigan en la saga Dragon Age.

En este juego se te permite llevar a Pikachu como Pokémon inicial.

Las chicas que aparecen en el videojuego son Rosie Jones, Vicky Adams, Jo-Louise Kelsey y Stacey Massey.

Aparecen algunos personajes de los libros de Reinos Olvidados, como en el caso del elfo oscuro Drizzt Do`Urden, el mago Elminster, el clérigo Cadderly Bonaduce y el escriba Volo.

En una de las nuevas misiones añadidas en la Enhanced Edition, si llevas al semiorco Dorn, te ves envuelto una trama de venganza contra sus antiguos compañeros. Cuando vas a ir a matar a la nigromante Kryl, esta tiene a unos cuantos civiles convertidos en esqueletos, y sus nombres con Rick, Lori, Shane, Daryl y Glenn, en homenaje a la serie de televisión The Walking Dead.

El actor Greg Grunberg, conocido por su papel de policía en Héroes, da voz a Ethan Thomas, el protagonista del videojuego.

También hay un guiño a Greg Nicotero, el maquillador de muchas películas de zombis y The Walking Dead.

El videojuego está plagado de guiños a numerosos iconos del género zombi en el nombre de los edificios. Por citar a algunos Kirkman (por el creador de The Walking Dead), Foree (por el actor Ken Foree, protagonista de El Amanecer de los Muertos de 1978), Savini (por Tom Savini, director de la Noche de los Muertos Vivientes de 1990), Snyder (por Zack Snyder, el director del remake de El Amanecer de los Muertos de 2004) y Romero (por George Romero, padre del género zombi por películas como La Noche de los Muertos Vivientes de 1968, El Amanecer de los Muertos de 1978 o El Día de los Muertos)